Gia Đình Là Số 1 (Phần 2) kể về những câu chuyện nhỏ, hài hước xảy ra trong đời sống thường ngày của một gia đình nhiều thế hệ. Chính vì lẽ đó, các thành viên thường có những mâu thuẫn, xung đột, khác quan niệm sống giữa người này với người kia, đôi khi là những tình huống éo le "cười ra nước mắt"... nhưng cái kết nhân văn sau mỗi tập là họ đều yêu thương và cùng nhau vượt qua những giai đoạn khó khăn của cuộc sống.