Đệ Tam Sát Thủ - Pineapple Express kể về việc gã lười Dale Denton tìm đến Saul Silver để mua một loại ma túy mới có tên là Pineapple Express. Sau khi gặp Saul, Dale vô tình trở thành nhân chứng của vụ giết người do một nữ cảnh sát và một trùm buôn thuốc phiện gây nên. Trong cơn hoảng loạn, Dale đã quay trở lại cầu cứu Saul giúp mình. Trên đường trốn chạy, Dale và Saul phát hiện ra rằng họ không chỉ bị ảo giác của loại ma túy kia hành hạ, mà tệ hơn là bọn sát thủ cũng đang truy tìm họ ráo riết nhằm thủ tiêu cả hai càng sớm càng tốt…