Peter Parker rơi vào khủng hoảng khi cuộc sống liên tục gặp khó khăn, từ công việc, tình yêu đến trách nhiệm với người thân. Cùng lúc đó, nhà khoa học Otto Octavius biến thành Tiến sĩ Octopus sau một thí nghiệm năng lượng thảm khốc và bắt đầu gieo rắc nguy hiểm cho thành phố. Khi người mình yêu bị bắt cóc, Peter phải tìm lại sức mạnh và đối mặt với kẻ thù đáng gờm để bảo vệ những người quan trọng.